Ifn γ là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

IFN-γ là gì?

Interferon gamma (IFN-γ) là một cytokine thuộc nhóm interferon type II, giữ vai trò cốt lõi trong việc điều phối phản ứng miễn dịch của cơ thể. Khác với interferon type I (IFN-α và IFN-β) chủ yếu chống lại virus, IFN-γ chủ yếu liên quan đến khả năng miễn dịch tế bào và phản ứng chống vi khuẩn nội bào. IFN-γ được sản xuất chủ yếu bởi tế bào lympho T hỗ trợ loại 1 (Th1), tế bào lympho T gây độc (CD8+ cytotoxic T cells), và tế bào NK (natural killer cells).

IFN-γ là một phân tử tín hiệu cực kỳ quan trọng trong việc tăng cường khả năng diệt khuẩn, hỗ trợ trình diện kháng nguyên, và điều hòa quá trình viêm. Cytokine này không chỉ ảnh hưởng đến tế bào miễn dịch mà còn tác động đến nhiều loại tế bào khác như tế bào biểu mô, tế bào nội mô, và đại thực bào. Nhờ khả năng kích hoạt rộng rãi này, IFN-γ đóng vai trò như một “trung tâm điều phối” của miễn dịch bẩm sinh và thích nghi.

IFN-γ được sử dụng như một chỉ dấu sinh học quan trọng trong nghiên cứu miễn dịch, phát triển vắc-xin, cũng như đánh giá hiệu quả điều trị trong các bệnh lý nhiễm trùng mạn tính và ung thư. Các xét nghiệm đo IFN-γ như ELISPOT và QuantiFERON hiện nay là công cụ chuẩn trong nhiều thử nghiệm lâm sàng.

Cấu trúc phân tử của IFN-γ

IFN-γ tồn tại dưới dạng homodimer, bao gồm hai chuỗi polypeptide giống hệt nhau, mỗi chuỗi dài khoảng 143 acid amin. Mỗi đơn vị IFN-γ có khối lượng phân tử khoảng 16.7 kDa, khi kết hợp lại thành homodimer có trọng lượng khoảng 34–36 kDa. Cấu trúc bậc ba của IFN-γ đã được giải mã bằng phương pháp tinh thể học tia X, cho thấy protein này có 6 vùng xoắn alpha và cấu trúc đối xứng dọc trục.

Trên bề mặt phân tử IFN-γ, các vùng hoạt động đặc hiệu liên kết với thụ thể IFNGR1 và IFNGR2 được bố trí theo cách giúp tạo nên sự ổn định cao khi tương tác với thụ thể. Điều này đảm bảo tín hiệu được truyền hiệu quả và chính xác vào bên trong tế bào mục tiêu.

Dưới đây là bảng tóm tắt một số đặc điểm cấu trúc chính của IFN-γ:

Đặc điểm	Thông tin
Loại protein	Cytokine loại II
Cấu trúc	Homodimer
Chiều dài chuỗi	143 amino acid
Trọng lượng phân tử	~16.7 kDa/chuỗi
Hình thức liên kết	Gắn với IFNGR1 và IFNGR2

Gen mã hóa và biểu hiện

Gen IFNG mã hóa IFN-γ nằm trên nhiễm sắc thể số 12 ở người, vị trí 12q15. Gen này bao gồm bốn exon và ba intron, với vùng promoter chứa các trình tự gắn đặc hiệu cho các yếu tố phiên mã như T-bet, STAT1 và NF-κB. Trong điều kiện bình thường, IFNG không được biểu hiện liên tục mà chỉ được kích hoạt khi có các tín hiệu kích thích như kháng nguyên, IL-12, IL-18, hoặc sự hiện diện của vi sinh vật gây bệnh.

Biểu hiện IFNG có tính điều hòa cao, liên quan chặt chẽ đến phân cực miễn dịch. Khi tế bào T chưa biệt hóa tiếp xúc với IL-12, chúng sẽ ưu tiên biệt hóa theo hướng Th1 và bắt đầu sản xuất IFN-γ. Yếu tố T-bet là yếu tố điều hòa chính cho quá trình này, kích hoạt phiên mã gen IFNG một cách hiệu quả.

Một số yếu tố điều hòa biểu hiện gen IFNG bao gồm:

• IL-12 và IL-18: Tăng cường hoạt hóa Th1 và NK
• STAT4: Kích hoạt biểu hiện IFNG sau IL-12
• c-Maf và GATA3: Ức chế IFNG, hỗ trợ Th2
• Epigenetic control: Sự methyl hóa vùng promoter IFNG có thể ngăn cản phiên mã

Gen IFNG cũng được kiểm soát bởi các yếu tố môi trường như vi sinh vật đường ruột, trạng thái viêm và tình trạng miễn dịch hệ thống. Điều này cho thấy IFN-γ không chỉ là sản phẩm miễn dịch mà còn là yếu tố phản ánh trạng thái sinh lý toàn cơ thể.

Cơ chế hoạt động của IFN-γ

Sau khi được tiết ra, IFN-γ gắn vào thụ thể IFNGR trên màng tế bào. Thụ thể này gồm hai thành phần chính: IFNGR1 (chuỗi gắn ligand) và IFNGR2 (chuỗi hỗ trợ truyền tín hiệu). Cả hai chuỗi đều cần thiết để truyền tín hiệu hoàn chỉnh vào trong tế bào. Quá trình này kích hoạt con đường tín hiệu JAK-STAT, một trong những cơ chế then chốt của truyền tín hiệu miễn dịch.

Trình tự hoạt hóa JAK-STAT bởi IFN-γ gồm các bước sau:

1. IFN-γ gắn vào IFNGR1, kéo theo sự tuyển chọn IFNGR2.
2. JAK1 (gắn với IFNGR1) và JAK2 (gắn với IFNGR2) được phosphoryl hóa.
3. STAT1 được tuyển chọn, phosphoryl hóa và dimer hóa.
4. Phức hợp STAT1 di chuyển vào nhân, gắn vào vùng promoter chứa trình tự GAS (gamma-activated sequence).
5. Kích hoạt phiên mã các gen đáp ứng với IFN-γ.

Một số gen được kích hoạt bởi IFN-γ có liên quan đến:

• Trình diện kháng nguyên: tăng biểu hiện MHC-I và MHC-II
• Chống vi khuẩn nội bào: hoạt hóa iNOS và các enzyme tiêu diệt mầm bệnh
• Ức chế nhân lên virus: tăng biểu hiện protein chống virus không đặc hiệu

IFN-γ có thể tác động lên cả tế bào miễn dịch lẫn tế bào không miễn dịch như tế bào biểu mô, nội mô và nguyên bào sợi. Nhờ vậy, vai trò của IFN-γ vượt ra ngoài ranh giới miễn dịch, ảnh hưởng đến vi môi trường mô và quá trình sửa chữa mô tổn thương.

Vai trò trong miễn dịch

IFN-γ là thành phần cốt lõi của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, giúp cơ thể chống lại các vi sinh vật nội bào như vi khuẩn lao, virus và một số loại nấm. Nó hoạt động như một cytokine định hướng, giúp phân cực tế bào T theo hướng Th1 và ức chế sự phát triển của tế bào Th2 – qua đó tạo ra một môi trường miễn dịch đặc trưng với các chức năng diệt khuẩn mạnh mẽ.

Một trong những tác dụng chính của IFN-γ là kích hoạt đại thực bào. Sau khi nhận tín hiệu IFN-γ, đại thực bào tăng sản xuất các enzyme tiêu diệt vi sinh vật nội bào như nitric oxide synthase (iNOS), dẫn đến sinh nitric oxide (NO) – một chất độc hại với vi khuẩn. Đồng thời, IFN-γ còn thúc đẩy quá trình thực bào và phân giải kháng nguyên hiệu quả hơn.

IFN-γ còn đóng vai trò lớn trong:

• Tăng biểu hiện MHC lớp I và II trên nhiều loại tế bào, giúp tăng khả năng trình diện kháng nguyên đến tế bào T.
• Thúc đẩy biệt hóa và duy trì tế bào T nhớ.
• Tăng cường chức năng diệt virus và khối u của tế bào NK và CD8+ T.
• Ức chế sự tăng sinh của tế bào T điều hòa (Treg), từ đó giảm ức chế miễn dịch không mong muốn.

Vai trò của IFN-γ trong miễn dịch không chỉ đơn thuần là bảo vệ mà còn điều phối sự cân bằng giữa miễn dịch và viêm, giúp tránh tình trạng phản ứng quá mức hoặc tự miễn không cần thiết.

IFN-γ trong bệnh lý

Sự mất cân bằng trong sản xuất hoặc chức năng của IFN-γ có thể dẫn đến nhiều loại bệnh lý. Thiếu hụt IFN-γ hoặc các thành phần trong đường truyền tín hiệu của nó có thể khiến cơ thể dễ bị nhiễm các tác nhân nội bào như Mycobacterium tuberculosis hoặc Salmonella. Trong các trường hợp này, bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng tái phát và dai dẳng.

Một số bệnh liên quan đến IFN-γ bao gồm:

• Thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh: Như hội chứng thiếu hụt thụ thể IFN-γ (IFNGR1/2 deficiency) gây nhiễm mycobacteria không điển hình nghiêm trọng.
• Bệnh tự miễn: Tăng hoạt tính IFN-γ có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh của lupus ban đỏ hệ thống (SLE), bệnh đa xơ cứng (MS), viêm khớp dạng thấp (RA), thông qua việc kích thích biểu hiện các gen viêm và tăng phá huỷ mô.
• Ung thư: IFN-γ có tác dụng vừa phòng vệ chống khối u, vừa góp phần vào khả năng tế bào ung thư thoát miễn dịch bằng cách làm tăng biểu hiện PD-L1 hoặc giảm biểu hiện MHC I ở một số dòng ung thư.

Bảng dưới đây tóm tắt mối liên quan giữa IFN-γ và một số bệnh lý:

Loại bệnh	Vai trò của IFN-γ
Nhiễm trùng nội bào	Bảo vệ chủ yếu; thiếu IFN-γ dẫn đến nhiễm tái phát
Tự miễn	Góp phần gây viêm mạn tính và phá hủy mô
Ung thư	Chống khối u nhưng cũng có thể gây thoát miễn dịch

Ứng dụng lâm sàng và liệu pháp liên quan

IFN-γ đã được ứng dụng trong điều trị lâm sàng một số bệnh hiếm gặp liên quan đến rối loạn diệt khuẩn nội bào. Một trong những ứng dụng thành công nhất là điều trị chronic granulomatous disease (CGD) – một rối loạn di truyền làm suy giảm khả năng tiêu diệt vi khuẩn của đại thực bào. IFN-γ giúp phục hồi phần nào chức năng đại thực bào và giảm tần suất nhiễm trùng.

Một số ứng dụng khác gồm:

• Osteopetrosis ác tính (phát triển xương bất thường): dùng IFN-γ để kích thích tạo tủy xương chức năng.
• Thử nghiệm trong liệu pháp miễn dịch ung thư: kích hoạt hệ miễn dịch chống tế bào khối u.
• Liệu pháp kết hợp: sử dụng IFN-γ kết hợp với thuốc ức chế PD-1 hoặc IL-2 trong điều trị khối u ác tính.

Tuy nhiên, do tác dụng phụ phổ biến (sốt, mệt mỏi, phản ứng viêm quá mức) và nguy cơ gây bão cytokine, việc sử dụng IFN-γ trong lâm sàng phải được giám sát chặt chẽ. Các liều cao có thể dẫn đến rối loạn vi mô, viêm hệ thống và tổn thương mô đích.

IFN-γ và vắc-xin

Trong phát triển và đánh giá hiệu quả của vắc-xin, IFN-γ là một chỉ dấu quan trọng thể hiện mức độ đáp ứng miễn dịch tế bào. Ở nhiều vắc-xin, đặc biệt là vắc-xin chống lao (BCG) hoặc các vắc-xin dạng vector/mRNA chống SARS-CoV-2, mức độ IFN-γ được dùng để đo lường phản ứng tế bào T sau khi tiêm chủng.

Hai phương pháp đo IFN-γ thường dùng trong đánh giá vắc-xin:

1. ELISPOT: Cho phép định lượng tế bào sản xuất IFN-γ sau khi kích thích bằng kháng nguyên.
2. QuantiFERON assay: Xét nghiệm máu đo IFN-γ giải phóng ra khi tế bào bạch cầu tiếp xúc với kháng nguyên đặc hiệu (thường dùng trong xét nghiệm lao).

Việc đo IFN-γ không chỉ giúp đánh giá hiệu quả của vắc-xin mà còn cho phép cá nhân hóa chiến lược tiêm chủng dựa trên phản ứng miễn dịch từng người.

Các kỹ thuật phân tích IFN-γ

IFN-γ có thể được phát hiện và định lượng bằng nhiều phương pháp hiện đại, phục vụ cả nghiên cứu cơ bản lẫn ứng dụng lâm sàng. Các kỹ thuật này khác nhau về độ nhạy, tính định lượng và mục đích sử dụng.

Các phương pháp phổ biến gồm:

• ELISA: Định lượng IFN-γ trong huyết thanh hoặc dịch nuôi cấy tế bào.
• ELISPOT: Phân tích số lượng tế bào tiết IFN-γ, hữu ích trong nghiên cứu vắc-xin.
• RT-PCR: Định lượng mRNA IFNG trong tế bào.
• Flow cytometry: Đánh giá IFN-γ nội bào trong tế bào T/CD8 sau khi kích thích.

Việc lựa chọn kỹ thuật phù hợp phụ thuộc vào mục tiêu nghiên cứu (định lượng protein hay mRNA), loại mẫu (máu, mô, dịch), và yêu cầu về độ nhạy hoặc độ đặc hiệu.

Tài liệu tham khảo

1. Schoenborn, J. R., & Wilson, C. B. (2007). Regulation of interferon‐γ during innate and adaptive immune responses. Advances in Immunology, 96, 41–101. DOI
2. Gao, J., Shi, L. Z., Zhao, H., et al. (2016). IFN-γ–related gene signature predicts clinical response to PD-1 blockade. Nature Communications, 7, 10386. Nature
3. Boisson-Dupuis, S., et al. (2015). Human IFN-γ immunity to mycobacteria is governed by both IL-12 and IL-23. Science Immunology, 349(6253), 316–320. Science
4. Schoenborn, J. R., & Dorschner, M. O. (2018). Interferon gamma: Mechanisms of action and roles in disease. Journal of Clinical Investigation, 128(9), 3716–3723. JCI
5. ClinicalTrials.gov. Interferon gamma clinical studies. Link